Głównym bohaterem gry jest Delsin Rowe, młody mieszkaniec Seattle, parający się między innymi sztuką uliczną. Chłopak zostanie zauważony przez specjalną jednostkę rządową zajmującą się zwalczaniem osób obdarzonych super mocami (Department of Unified Protection), przez co jego życie stanie się jednym pasmem niebezpieczeństw. Delsin, w przeciwieństwie do Cole'a - bohatera poprzednich odsłon serii, niekoniecznie musi wspinać się na wysokie budynki, ponieważ posiada miedzy innymi umiejętność zamiany w dym, przez co w wiele miejsc może dostać się za pomocą kanałów wentylacyjnych. Jego główną bronią są zaś ataki związane z żywiołem ognia.

Przeciwnikami w grze są głównie jednostki będące częścią lokalnej władzy, która permanentnie zajmuje się inwigilacją obywateli. Ciekawostką jest fakt, że niektórzy członkowie oddziałów D.U.P., wzorowanych na rzeczywistych jednostkach SWAT, są wyposażeni w różne rodzaje nadnaturalnych mocy. Niezbędne jest także eliminowanie środków inwigilacji i systemów bezpieczeństwa zainstalowanych w mieście.

Akcja gry ma miejsce na terenie miast Seattle i częściowo przylegającym do niego zalesionym terenie.